Mastocytose systémique congénitale sévère associée à des mutations KIT et EZH2

Introduction Les mastocytoses sont liees a l’accumulation clonale de mastocytes dans un ou plusieurs tissus. Les symptomes sont lies a la degranulation mastocytaire et a l’infiltration tissulaire de mastocytes. Chez l’enfant, celles-ci s’expriment surtout dans une forme cutanee pure. Cependant, des formes systemiques agressives sont possibles. La mutation somatique la plus frequente est celle du site catalytique du recepteur KIT :KIT D816V. Cette mutation peut etre trouvee dans des formes tres differentes de la maladie et n’explique pas a elle seule l’heterogeneite des mastocytoses. Materiel et methodes Observations : un garcon, 5 ans, sans antecedent, presentait des la naissance, une hepato-splenomegalie, une macrocephalie isolee (+3DS), une infiltration cutanee diffuse avec signe de Darier positif et des signes d’activation mastocytaire : bulles, prurit, flush et nombreuses reactions alimentaires. La biopsie osteomedullaire montrait une infiltration myelomonocytaire et 15 % de mastocytes CD25+ CD30+. Le diagnostic de mastocytose systemique (MS) avec maladie de la lignee hematologique non mastocytaire clonale associee (SM-AHNMD) a ete retenu. Le sequencage de KIT (peau et moelle) a identifie la mutation D816V. Les autres genes habituellement associes au SM-AHNMD etaient normaux : TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2 et RAS. L’analyse d’exome a permis d’identifier une mutation germinale heterozygote dans le gene EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2), [c.541G>C/p.(G181R)]. A l’image des SM-AHNMD KITD816V+ de l’adulte, un traitement par midostaurine per os a ete debute permettant une nette diminution des signes d’activation mastocytaire, une remission complete de la myelomonocytose et une stabilisation de l’infiltrat medullaire et cutane. Le recul est de 4 ans. Resultats Des mutations heterozygotes dans EZH2 sont associees au syndrome de Weaver, caracterise par un gigantisme, une macrocephalie, une avance de l’âge osseux et une susceptibilite aux cancers (surtout hemopathies). Sa penetrance est incomplete et son expressivite variable. EZH2 code une histone methyltransferase, element epigenetique represseur, impliquee dans la modelisation de la chromatine et la repression transcriptionnelle. Recemment, des mutations somatiques dans EZH2 ont ete identifiees dans des MS de l’adulte ; elles sont associees a un mauvais pronostic. Ainsi, l’association d’une mutation germinale dans EZH2 et de la mutation KIT D816V conduit probablement a une MS congenitale particulierement agressive. Discussion Des cofacteurs d’expression pouvant expliquer les formes rares systemiques des mastocytoses pediatriques restent a identifier. Nous rapportons ici le premier cas de MS agressive congenitale expliquee par l’association des mutations KIT D816V et EZH2.