EZH2, une nouvelle cible thérapeutique des carcinomes corticosurrénaliens ?

Les carcinomes corticosurrenaliens (CCS) sont des tumeurs malignes de mauvais pronostic pour lesquelles il n’existe aucune approche therapeutique efficace. Grâce a des modeles de souris transgeniques nous avons montre que, les deux alterations les plus frequentes dans les CCS – activation constitutive de la β-catenine et surexpression du facteur de croissance Igf2 – agissent de concert pour induire la formation de tumeurs benignes mais qu’elles ne sont pas suffisantes pour le developpement de carcinomes. Nos analyses retrospectives de transcriptomes de patients ont mis en evidence dans les CCS, une surexpression de l’histone methyltransferase EZH2 responsable de la mise en place de marques epigenetiques. EZH2 est considere comme oncogene dans la prostate et le sein et pourrait etre un candidat interessant dans le CCS, des inhibiteurs pharmacologiques etant actuellement en essais cliniques. Afin d’evaluer le role de EZH2 dans la tumorigenese corticosurrenalienne, nous avons traite des cellules H295R (CCS humain) avec le DZNep et le GSK343, deux inhibiteurs de son activite methyltransferase. Cette inhibition provoque de facon dose-dependante, une diminution de la proliferation en bloquant les cellules en phase G2/M, une augmentation de l’apoptose et une diminution des caracteristiques d’agressivite in vitro. Ceci suggere que EZH2 participe a l’acquisition de caracteristiques malignes dans le CCS et qu’il pourrait constituer une cible therapeutique pertinente. Nous validons actuellement cette hypothese en traitant avec le GSK343, un modele murin de CCS metastatique qui surexprime fortement EZH2 en reponse a la surexpression de l’AgT de SV40 dans le cortex.