Estudio de bases moleculares adicionales que definan la eficacia de vismodegib y fenómenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado y/o metastásico mediante la recogida de biopsias cutáneas seriadas durante el tratamiento con este fármaco

El carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) se define de forma general, como aquel CBC en el que hay confirmacion radiologica de invasion de determinadas estructuras vecinas en profundidad y tambien probablemente aquel CBC de un tamano e invasion suficientes (aunque no exista demostracion radiologica de invasion en profundidad) en el que la cirugia y RT fueran inadecuadas, insuficientes o contraindicadas para lograr la curacion del tumor, ya sea por caracteristicas del propio tumor (por ej localizacion, tumores multiples) o del paciente. En la iniciacion y desarrollo de este tipo de tumor, la via de senalizacion Hedgehog (Hh) desempena un papel fundamental. Vismodegib es el primer inhibidor selectivo de la via de senalizacion Hh que ha sido aprobado por la FDA (Erivedge, Genentech, Enero 2012) y por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) en Julio 2013 para el tratamiento del CBCla y del carcinoma basocelular metastasico ( CBCm). Los estudios publicados hasta la fecha evaluan la eficacia de vismodegib basandose en criterios clinicos y radiologicos, pero disponemos de escasa informacion respecto a las bases moleculares que justifican la eficacia clinica probada del farmaco. Mediante la realizacion de este estudio en 15 pacientes con CBCla, se pretende ampliar la informacion cientifica disponible e investigar nuevas bases moleculares que expliquen la eficacia, los diferentes niveles de respuesta clinica y fenomenos de resistencia durante el tratamiento con vismodegib. Los objetivos de este trabajo han sido los siguientes: 1- Evaluar la eficacia del tratamiento con vismodegib en nuestra cohorte de pacientes con CBCla (n=15). 2- Estudiar las moleculas/variables que puedan ayudar a determinar la eficacia de vismodegib y establecer posibles fenomenos de resistencia al farmaco. 3- Intentar identificar bases moleculares adicionales que ayuden a la comprension de los niveles de respuesta (completa, parcial y no respuesta), asi como fenomenos de resistencia en pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado tratados con vismodegib. 4- Intentar definir y aclarar algunas de las bases moleculares implicadas en el desarrollo de diferenciacion escamosa en las biopsias de seguimiento realizadas en el curso del tratamiento. Como resultados del estudio se ha obtenido: 1- Aquellos pacientes diagnosticados de CBCla extenso en tratamiento con vismodegib han ex-perimentado una aparente reduccion clinica y/o radiologica tumoral, completa en el 20% de los pacientes y parcial en el 73.3% pudiendo lograr la resolucion completa del mismo mediante tratamiento adyuvante con cirugia y/o RT solos o en combinacion, tratamientos que una gran mayoria de pacientes habia recibido pero que no habian sido suficientes para obtener la curacion tumoral. 2- Si que se ha observado una tendencia mayoritaria al descenso de los niveles en respuesta al tratamiento para los biomarcadores directamente relaccionados con la via Hh como son Gli1, HES1, PRKCI, DISP1 y SOX2 con aumento de los marcadores de apoptosis tumoral, coherente con el grado de respuesta al farmaco, pero con incremento o estabilidad de otros correspondientes a otras vias diferentes pero directamente relaccionadas con Hh. Con los datos obtenidos en este estudio no se pueden hacer inferencias claras y concretas con respecto a cuales de estos ultimos marcadores podrian estar implicados en una menor respuesta y/o fenomenos de resistencia al farmaco.