Recherche de mosaïcisme par NGS du gène MEN1 dans les cas non résolus de Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1

Les mutations du gene MEN1 sont responsables de la neoplasie endocrinienne multiple (NEM1), une maladie hereditaire autosomique dominante, caracterisee par l’association de plusieurs lesions du systeme endocrine : hyperparathyroidie, tumeurs neuroendocrines digestives, adenomes hypophysaires. Les analyses constitutionnelles classiques, sequencage Sanger ou haut debit et MLPA, sont positives chez plus de 90 % des patients presentant une NEM1 cliniquement bien authentifiee. Parmi les 10 % restant, quelques cas de mosaicisme sont decrits, principalement decouverts de maniere retrospective, suite a la transmission de la maladie a la descendance. En effet, ces mutations en mosaique sont difficilement detectables par un sequencage conventionnel. Notre etude vise a evaluer, dans une activite de routine, l’apport d’un sequencage a haut debit utilisant des index moleculaire unique (marque d’identification attribuee a chaque molecule d’ADN originale) pour la detection de mutation en mosaique du gene MEN1. Cette preparation, suivie d’un traitement bioinformatique specifique elimine les faux positifs et augmente ainsi la sensibilite et specificite. Une phase de validation technique a montre une capacite de detection de ces mosaiques jusqu’a 1 % de fraction allelique mutee (proportion de la mutation dans l’ADN leucocytaire). Ensuite nous avons realise une analyse retrospective sur 120 patients presentant cliniquement une NEM1 mais non elucidee sur le plan genetique. Trois patients presentant une mutation en mosaique sur MEN1 de 2 a 9 % de la frequence allelique ont ete identifies. Ces premiers cas invitent a mieux considerer le mosaicisme dans les situations d’explorations negatives pour des profils cliniques clairement associes a une NEM1 ou suspecte de novo.