Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Betain in der Behandlung der schweren Hyperhomocysteinämie

Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Betain um den therapeutischen Einsatz von Betain in der Behandlung der Homocystinurien zu optimieren. Es wurden 13 Patienten mit schwerer Hyperhomocysteinamie aufgrund eines CBS- oder MTHFR-Mangels unter oraler Betain-Supplementation in variierender Dosis (50 – 100 mg / kg KG) und Dosisfrequenz (1- 6 ED / Tag) untersucht. Es wurden serielle Plasma-Proben zu den Zeitpunkten 0, 15, 30, 45, 60, 90 Minuten und 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 24 Stunden gewonnen. Aus ihnen wurde die Konzentrationen von Betain, DMG sowie der Aminosauren tHcy, Methionin, Sarcosin und Serin bestimmt. Die Patienten wurden entsprechend des zugrunde liegenden Enzymdefektes eingeteilt. Daruber hinaus wurden drei Therapiephasen definiert. Gruppe I: keine vorherige Betain-Therapie oder Abbruch einer Betain-Therapie mehr als ein Jahr vor Studienbeginn. Gruppe II: vorausgegangene Betain-Therapie, die 7-10 Tage vor Studienbeginn unterbrochen wurde. Gruppe III: Langfristige, ununterbrochene Betain-Therapie, so genannte Steady-State-Bedingungen. Mittels der gewonnenen Daten wurde ein Zwei-Kompartiment „indirect response“ Modell entwickelt, das Betain, Dimethylglycin und tHcy gleichermasen berucksichtigte. Methionin wurde entfernt, nachdem es das Modell schwachte. Die vorliegende Arbeit belegt die schwerwiegenden Auswirkungen beim Ausfall eines der drei Homocystein metabolisierenden Stoffwechselwege mit konsekutiver Dysregulation des gesamten Systems. Die Effektivitat der Betain-Behandlung resultiert nach den vorliegenden Daten primar aus dem Ausgleich der mit Hyperhomocysteinamie assoziierten Betain-Depletion und sekundar aus der Steigerung der Betain-Metabolisierung durch erhohtes Substratangebot. Dies erklart auch den rasch einsetzenden Sattigungseffekt und die fehlende Effektivitat einer Dosissteigerung unter Betain-Therapie. Unter langerfristiger Therapie kommt es zur Akkumulation von Betain und zu einer Sattigung des Betain-Effektes ab einer Dosis von etwa 100 mg Betain / kg KG und Tag. Daraus lasst sich folgern, dass die starke Wirkung der Betain-Supplementation zu Beginn der Therapie auf einer Auffullung entleerter Betain-Speicher beruht. Mit Erreichen von Konzentrationen im Sattigungsbereich der BHMT lasst sich eine geringere Wirkung nachweisen. Hieraus lasst sich ein therapeutischer Betain-Bedarf von 100 mg / kg Kg und Tag zur Aufrechterhaltung des Effektes ableiten [80].