Validation d'un modèle murin de schizophrénie pour améliorer la recherche de nouveaux traitements : approche psychopharmacologique, en imagerie et en électrophysiologie

La schizophrenie est une maladie psychiatrique tres invalidante qui concerne pres de 1% de la population. Bien que son etiologie soit toujours inconnue, elle est certainement multifactorielle et comprend une interaction entre predisposition genetique et facteurs environnementaux. Il existe des traitements medicamenteux mais ils ne sont pas totalement efficaces, particulierement pour la prise en charge des symptomes negatifs et des deficits cognitifs. Le developpement de nouveaux traitements plus efficaces passe par l’amelioration des modeles animaux prenant en compte le caractere multifactoriel de l’etiologie de cette pathologie.Nous avons developpe un modele murin multifactoriel de schizophrenie innovant (modele 3-hit) presentant une forte validite de construction. Pour cela, nous avons combine une modification genetique (1er hit : deletion partielle du gene MAP6) avec un stress environnemental precoce (2nd hit : separation maternelle de 24h au 9eme jour de vie) et une exposition tardive au THC durant l’adolescence (3eme hit : administration quotidienne de tetrahydrocannabinol a 8mg/kg du 32eme au 52eme jour).Dans un premier temps, nous avons montre une bonne validite d’apparence de ce modele a travers des etudes comportementale, en imagerie et en electrophysiologie. En effet, au niveau comportemental les souris 3-hit presentent des symptomes de type negatif, des deficits cognitifs et une alteration de la lateralite olfactive. Nous avons aussi montre un deficit d’inhibition du reflexe de sursaut, qui est un element comportemental clef dans les modeles animaux de schizophrenie, car il est egalement utilise en recherche clinique. Nous avons egalement observe certaines alterations morphologiques et fonctionnelles cerebrales caracteristiques de la schizophrenie comme une reduction du volume de l’hippocampe, une alteration des fibres du corps calleux et un dysfonctionnement des systemes de neurotransmission glutamatergique et GABAergique. Certains dimorphismes sexuels ont ete egalement montres dans nos etudes.Dans un deuxieme temps, nous avons compare les deficits des animaux 3-hit avec ceux d’autres modeles de schizophrenie developpes au laboratoire. La caracterisation des effets de chaque facteur, independamment et en association, nous a permis de mettre en evidence un phenomene de synergie entre les facteurs et non une simple addition des deficits induits par chacun d’entre eux.Le modele de schizophrenie 3-hit presente de bonnes validites de construction et d’apparence, il est maintenant necessaire afin de parfaire sa caracterisation de tester sa validite pharmacologique.