Un modèle génétique murin pour l’exploration moléculaire et cellulaire des tumorigenèses testiculaires du complexe de Carney

Le complexe de Carney (CNC) est un syndrome multineoplasique hereditaire rare qui se traduit par le developpement de myxomes cardiaques, de tumeurs endocrines surrenaliennes et testiculaires. Il est largement associe a une mutation inactivatrice du gene PRKAR1Acodant la sous-unite regulatrice R1α de la PKA entrainant une activation constitutive de celle-ci. Tous les hommes CNC adultes presentent des tumeurs sertoliennes a grandes cellulescalcifiees et possiblement des tumeurs leydigiennes et des inclusions surrenaliennes dont les pathogeneses sont inconnues. Afin d’explorer les mecanismes moleculaires associes a l’activation de la PKA dans la physiopathologie testiculaire du CNC, nous avons developpe le modele murin AdKO 2.0 , presentant une invalidation precoce du gene Prkar1aciblee dans les cellulessteroidogenes. Des analyses moleculaires et immunohistochimiques au cours de l’ontogenese revelent que les souris AdKO 2.0 mâles developpent, a l’image des patients CNC, une dysplasie gonadique complexe, et une infertilite complete. D’importantes modifications structurales et fonctionnelles affectent les cellulesde Sertoli entrainant une alteration marquee de la gametogenese. Des la naissance, le compartiment interstitiel presente une proliferation persistante de cellulessteroidogenes immatures, une hyperplasie de Leydig fœtales et de cellulespresentant des caracteristiques moleculaires surrenaliennes. A la puberte, un deficit de maturation des cellulesde Leydig adultes est note. A l’âge adulte, les dosages hormonaux testiculaires indiquent une hyperproduction de testosterone et de corticosterone testiculaire et une hypo LH/ACTH plasmatique. Ces resultats mettent en lumiere le role de la signalisation de la PKA dans la plasticite et la differenciation des cellulessteroidogenes.