Signalisations et WNT et PKA dans la zonation et la tumorigenèse cortico-surrénalienne : cultiver l’antagonisme

La fonction endocrine du cortex surrenalien repose sur sa zonation fonctionnelle qui conduit a la production d’aldosterone par la zone glomerulee (ZG) et de glucocorticoides par la zone fasciculee (ZF). Elle est etablie en periode perinatale et doit etre maintenue tout au long de la vie, alors meme que le cortex est en renouvellement constant. Ce renouvellement repose sur le recrutement de progeniteurs en peripherie corticale et leur differenciation sequentielle en cellules de ZG puis en cellule de ZF apres une conversion de lignage. Grâce a des modeles de souris genetiquement modifiees, nous avons montre que le ligand Wnt4, est un element essentiel de l’activation de la signalisation WNT/beta-catenine qui conduit a la differenciation de la zone glomerulee. Nous avons egalement montre que l’activation de la signalisation PKA previent la differenciation de la ZG en reprimant l’expression de Wnt4, conduisant a une inactivation de la voie WNT. Ces observations montrent que l’activation de la PKA dans la ZF est un moteur de la conversion de lignage au cours du renouvellement cortical. Nous avons egalement montre que l’activation constitutive de la PKA freine le developpement tumoral induit par la voie WNT. Reciproquement, l’inactivation partielle de l’activite catalytique de la PKA est associee a une acceleration drastique du developpement tumoral, suggerant que la PKA agit comme un suppresseur de tumeurs dans la surrenale. En effet, les patients porteurs de cortico-surrenalomes qui presentent une plus faible activite PKA ont une plus forte activation de la voie WNT, associee a un mauvais pronostic.