Preterm Birth: An Inflammatory Syndrome, Not Just A Myometrial Disorder

Preterm birth (PTB) is the leading cause of neonatal mortality and morbidity. Although the severity of neonatal outcomes is inversely correlated with gestational age, all PTBs can lead to potentially life-threatening neonatal outcomes and major lifelong health complications. Because advances in neonatal care have substantially decreased neonatal mortality, the incidence of PTB and its complications is unabatedly rising. PTB currently a ff ects more than 10% of births worldwide, with similar numbers in developed countries. Correspondingly, improving neonatal outcome is a key objective of the World Health Organization. The recently approved (in Europe) tocolyticsdrug, Atosiban, used to prolong preterm gestation, has not been shown to improve neonatal outcome, nor have other tocolytic agentsused in clinic. Thus, PTB remains an unmet medical need. Recent evidence shows that most, if not all, PTBs are associated with (overt or occult) in fl ammatory processes in gestational tissues, independent of infection. Pro- in fl ammatory cytokines are produced from maternal and fetal cells in response to sterile or infectious stressors. These seem to orchestrate a multi-tissue response including myometrial contractility, cervical ripening, and weakening/rupture of fetal membranes, leading to the onset of preterm labor. This integrated system might have been conserved through mammalian evolution due to increased maternal and/or fetal survival when gestation is terminated in speci fi c settings, such as infection. Hence, in fl ammation may be a common pathway to the numerous aetiologies of PTB. Most importantly, recent evidence suggests that in fl ammation is transmitted to the fetus, thereby inducing organ injuries that may underlie the development of major neonatal diseases. Targeting in fl ammation prenatally instead of myometrial contraction could be a more successful and safe approach for the management of PTB, as suggested by recent animal studies. Resume La naissance prematuree est la principale cause de mortalite et de morbidite neonatale. Bien que la severite des issus neonataux soit inversement correlee avec l’age gestationnel a la naissance, toutes les naissances prematurees peuvent mener a des issus neonataux potentiellement mortels et a des complications avec repercussions s’echelonnant sur toute la vie. Etant donne que la mortalite neonatale a considerablement diminuee avec les recentes avancees en neonatalogie, l’incidence de la naissance prematuree et de ses complications sont en hausse. La naissance prematuree a ff ecte presentement plus de 10% des naissances a travers le monde, avec des taux similaires dans les pays developpes. Consequemment, d’ameliorer l’issu neonatal est un objectif cle de l’Organisation Mondiale de la Sante. Le tocolytique Atosibanrecemment approuve (en Europe) pour prolonger les gestations pre- maturees n’a pas demontre d’e ffi cacite pour ameliorer les issus neonataux, tout comme les autres tocolytiques utilises en clinique, et la naissance prematuree demeure un besoin medical non-atteint. Des donnees recentes demontrent que la plupart, sinon toutes les naissances prematurees sont associees avec des processus in fl ammatoires (francs ou silencieux) dans les tissus gestationnels, independamment de l’infection. Les cytokines pro-in fl ammatoires sont produites dans les cellules maternelles et fœtales en reponse a des stresseurs steriles ou infectieux, et semblent orchestrer une reponse multi-tissulaire incluant la contractilite myometriale, la preparation cervicale, et l’a ff aiblissement/ rupturedes membranesfœtales, menant au commencement du travail preterme. Ce systeme integre pourrait avoir ete conserve durant l’evolution mammifere a cause d’une survie accrue de la mere et/ou du fœtus lorsque la gestation est terminee dans un contexte speci fi que, comme l’infection. Donc, l’in fl ammation pourrait constituer une voie commune fi nalepour les nombreuses causes de la naissance prematuree. De facon importante, des donnees recentes sug- gerent que cette in fl ammation est transmise au fœtus et en retour induit des dommages aux organes qui pourraient sous-tendre le developpement de maladies neonatales majeures. De cibler l’in fl ammation en prenatal plutot que les contractions myometriales pourrait constituer une approche securitaire et plus e ffi cace, comme suggere par de recentes etudes animales.