Mécanisme d'action de la bradykinine sur les voies aériennes : application à l'analyse des effets protecteurs du furosémide dans l'asthme

De nombreuses donnees de la litterature plaident pour l'implication des kinines dans la phytopathologie de l'asthme mais le mecanisme d'action complexe de ces dernieres reste mal compris. S'il est bien etabli que la bradykinine peut induire une bronchoconstriction chez l'asthmatique, il n'existerait pas jusqu'a ces dernieres annees de modele de contraction des bronches humaines in vitro suffisamment fiable pour pouvoir en analyser les mecanisme d'action. Les etudes realisees jusqu'ici n'avaient permis d'identifier que sur les voies aeriennes d'animaux le role du recepteur B2, des prostaglandines et des fibres nerveuses sensitives dans l'action des kinines. L'effet protecteur du furosemide dans l'asthme pouvant, comme l'effet de la bradykinine, etre lie a une interaction avec les prostaglandines ou avec les fibres C, l'etude de la contraction par la bradykinine des bronches humaines isolees nous a permis d'explorer parallelement les mecanismes de l'effet du furosemide. Dans une premiere partie de notre these, nous avons mis au point un modele de contraction des bronches humaines isolees de petit diametre par la bradykinine. Nous avons pu ainsi montrer que l'effet obtenu est lie a la stimulation du recepteur B2 et, a l'aide d'un antagoniste du recepteur TP, le GR32191, que la contraction observee est la resultante de la liberation de thromboxane A2 et de prostaglandines relaxantes. Cette synthese de prostanoides est inhibee par la capsaicine et le rouge de ruthenium ce qui pourrait faire evoquer un role des fibres C mais, a l'aide d'antagonistes des recepteurs NK1 et NK2, nous n'avons pu mettre en evidence la liberation de neuropeptides. Nous avons montre que le furosemide inhibe la contraction des bronches humaines et de la trachee de Cobaye induite par la bradykinine. Sur la trachee de Cobaye, cette inhibition est levee par l'indometacine, faisant suspecter un role des protaglandines. Cependant, sur les cellules epitheliales de voies aeriennes humaines en culture, le furosemide induit seulement une diminution de la synthese des protaglandines E2 et F2. Sur les bronches est levee par l'indometacine, faisant su s. Sur les bronches humaines, nous avons montre que le furosemide exerce un antagonisme competitif vis-a-vis du thromboxane A2 sur le recepteur TP qui pourrait etre un des mecanismes de son effet dans l'asthme.