Etude sur les mecanismes de l'immunosuppression induite par le vih-1

Le syndrome d'immunodeficience acquise ou sida, est une atteinte du systeme immunitaire, provoquee par les retrovirus vih-1 et vih-2, dont la cellule cd4+ est la cible majeur. Apres l'infection, une phase asymptomatique, suit une chute progressive des cellules cd4#+ aboutissant a l'apparition des premiers signes cliniques. Il se developpe ainsi un etat d'anergie du systeme immunitaire. Nos travaux ont revele l'existence d'identites frappantes entre des sequences peptidiques presentes, dans la glycoproteine gp120 du vih-1, et des sequences situees dans des molecules impliquees dans la regulation de la reponse immunitaire a savoir la molecule cd4 (sequence slwdq), ainsi que dans une molecule clef de la physiologie cellulaire, la proteine apoptique fas/apo-1 (sequences inctr et fycnst/ffcnst). Nous avons verifie que des peptides contenant la sequence slwdq etaient capables d'exercer un effet inhibiteur sur la proliferation des cellules t et de provoquer une reaction auto-immune anti-cd4. C'est donc par l'intermediaire de cette homologie de structure entre la cd4 et la gp120, que peut se developper un etat d'anergie des cellules t qui s'accompagne d'une baisse dans la production d'il-2. Par ailleurs, la molecule fas joue un role de mediateur dans la mort programmee des cellules ou apoptose. Les sequences homologues entre la molecule fas et la gp120 sont localisees sur des sites immunodominants. Il est donc vraisemblable qu'elles induisent une reaction auto-immune anti-fas. Un autre facteur concourant au developpement d'un etat d'immunosuppression au cours de cette infection, est la deregulation du reseau des cytokines. Si la production d'il-2 est fortement reduite, on observe en revanche une surproduction des interferon (ifn) et. Nous avons montre que des serums de malades vih-1 positifs exercaient un effet immunosuppresseur sur les cellules t, cet effet pouvait etre antagonise par les anticorps anti-ifn. De meme, nous avons verifie que les pbmc preleves sur des sujets seronegatifs pour le vih, et infectes in vitro par le vih-1 acquierent un pouvoir anti-proliferatif a l'encontre de cellules t autologues. A nouveau cet effet immunosuppresseur pouvait etre inhibe partiellement par des anticorps anti-ifn. Ainsi que l'on pouvait s'y attendre, les pbmc provenant de sujets infectes par le vih-1 exercent elles aussi un effet anti-proliferatif sur les cellules t autologues. Nous etablissons ainsi, que le vih-1 confere le caractere immunosuppresseur aux cellules qu'il infecte, et que l'expression de ce caractere depend en partie de l'ifn. Sur la base de ces constatations, une nouvelle strategie d'immunotherapie a ete developpee dans notre laboratoire, visant a retablir l'equilibre du reseau des cytokines. Dans ce but, l'ifn a ete transforme par action d'un aldehyde, le formol, en un kinoide, denue de ses activites biologiques, mais qui a conserve son pouvoir immunogene. Le bien fonde de cette strategie immunotherapique a ete etabli dans un essai clinique randomise en aveugle, controle par un groupe placebo, a l'issu duquel il a ete demontre une stabilisation, voir meme une amelioration de parametres cliniques, biologiques et immunologiques chez les patients traites. Il apparait donc qu'une immunisation active de sujets infectes par le vih-1 avec un kinoide, dans le but de retablir l'homeostasie cytokinique est, au moins, en mesure de ralentir ou meme d'arreter l'evolution vers la maladie clinique