Contribution à l'étude de la maladie d'Alzheimer : induction de la production d'amyloïdes beta-42/43 par le fipronil, un pesticide de la famille des phenylpyrazoles : effets cellulaires des Leucettines, une famille d'inhibiteurs des kinases DYRKs/CLKs

Lors du screening de composes du ‘human chemical exposome’, les herbicides triazines et les insecticides pyrazoles, notamment le fipronil, ont revele leur capacite a induire la production de peptides amyloide β -42 et -43. Ayant tendance a s’agreger en oligomeres puis en plaques, ils sont une caracteristique de la maladie d’Alzheimer (MA). Cette decouverte informe sur le danger potentiel de ces produits et apporte des outils pour decrypter les mecanismes menant a l’alteration du rapport des differentes formes d’amyloides. Par ailleurs, la deregulation de DYRK1A, impliquee dans la trisomie 21, affecte aussi ces peptides amyloides, ainsi que la proteine Tau qui est alors hyperphosphorylee et a tendance a s’agreger en enchevetrements neurofibillaires, une autre caracteristique de la MA. Ce meme effet sur Tau est observe avec CDK5 dans la MA, les AVC et les traumatismes crâniens. Le developpement d’inhibiteurs pharmacologiques specifiques de ces deux kinases est donc un enjeu pour ManRos Therapeutics.