Pathophysiology of hypoxia: molecular mechanism involved in pulmonary hypertesion and renal carcinoma

La hipoxia es un proceso bien estudiado y un paradigma de respuestas que involucran al organismo como un todo con diferentes consecuencias sobre la salud y la enfermedad. La hipoxia generalizada prolongada es la causa de la hipertension arterial pulmonar (HAP) inducida por hipoxia. Por el contrario, la hipoxia tambien puede ser una consecuencia durante el crecimiento descontrolado de tumores con vasos sanguineos aberrantes y, por tanto, un suministro insuficiente de oxigeno. En este trabajo, la hipoxia se ha tratado desde dos puntos de vista, como causa en HAP hipoxica o como consecuencia en el carcinoma renal de celula clara (ccRCC). La hipoxia estimula la vasoconstriccion pulmonar y el remodelado vascular, cambios patognomonicos en la HAP. La proteina secretada trombospondina-1 (TSP1) promueve la HAP, pero se desconoce como la hipoxia regula su expresion en pulmon y si esto contribuye a los eventos patologicos en la HAP. Usando un modelo murino de hipoxia constitutiva, silenciamiento genico y experimentos reporteros, encontramos que la hipoxia inducia TSP1 en pulmon de manera dependiente de HIF2α. Ademas, se encontro que TSP1 inducia la migracion de fibroblastos pulmonares y PASMC, y aumentaba la permeabilidad en PAEC, a traves de efectos sobre las interacciones celula-matriz y celula-celula. En los fibroblastos, TSP1 indujo la diferenciacion a un fenotipo de tipo SMC y en PASMC TSP1 parece tener un papel en la regulacion del canal de potasio Kv1.5. Ademas, en pacientes en estado terminal de HAP se encontraron altos niveles de TSP1 y HIF2α comparados con controles sanos. Estos resultados proporcionan evidencias geneticas de que la TSP1 inducida por hipoxia contribuye a la respuesta vascular y al remodelado durante la HAP. VCAM-1es una molecula de adhesion asignada al endotelio activado que media la adhesion y la extravasacion de las celulas inmunes. Sin embargo, su expresion en carcinoma renal se correlaciona inversamente con tumores malignos. Nuestros estudios en ccRCC demostraron que la perdida de VHL, la hipoxia o la inactivacion de las PHDs disminuian los niveles de VCAM-1a traves de un mecanismo de transcripcion que era independiente del factor de transcripcion HIF y dependiente de la via de senalizacion NF-κB. Los niveles disminuidos de VCAM-1en ccRCC podrian ser relevantes para la evasion inmune de celulas tumorales, ya que la interaccion de esta molecula con su receptor, la integrina α4β1 expresada en celulas inmunes, provoco la union de las celulas inmunes con las celulas ccRCC. Ademas, esta interaccion hizo que las celulas ccRCC fueran mas sensibles a los efectos citotoxicos mediados por celulas monociticas activadas. Es destacable que en muestras humanas de ccRCC con mutaciones sin sentido en vhl se observo una correlacion negativa entre los niveles de VCAM-1y el estadio de ccRCC y la invasion microvascular senalando el valor clinico de los niveles de VCAM-1como marcador de progresion de ccRCC.