Décodage du role de GPS2 dans le controle transcriptionnel de l'inflammation du tissu adipeux dans l'obésité

L'obesite est aujourd’hui consideree comme une maladie inflammatoire chronique dite de « bas grade » principalement caracterisee par une augmentation de l’inflammation du tissu adipeux. Les adipocytes et les macrophages sont connus pour jouer un role cle dans l’etablissement, la progression et le maintien de l'inflammation. Dans mon projet de these, nous nous sommes particulierement interesses aux mecanismes transcriptionnels impliques dans l'inflammation chronique en decodant l'action du coregulateur transcriptionnel GPS2 (G protein pathway suppressor 2) dans les adipocytes et les macrophages du tissu adipeux. Dans un premiers temps, nous avons etudie la regulation et les actions de GPS2 (et ses partenaires SMRT et NCOR) dans le tissu adipeux humains de sujets obeses par rapport a des sujets minces. Dans cette premiere etude, nous avons identifie un mecanisme epigenomique qui participe a la regulation de la transcription des genes inflammatoires dans les adipocytes lors de l’obesite. Nous avons demontre que la deregulation de GPS2 contribuait a l'inflammation du tissu adipeux en permettant a la derepression de certains genes inflammatoires dont l’interleukine 6. Dans la deuxieme etude, nous avons caracterise les consequences de l’invalidation de GPS2 dans le phenotype inflammatoire des macrophages ainsi que les consequences in vivo sur la progression de l’insulino-resistance. Pour ceci, nous avons genere un modele de souris ou GPS2 a ete specifiquement invalide dans les macrophages (GPS2-MacKO). De maniere interessante, les souris GPS2-MacKO, presentent une expression accrue des genes impliques dans la voie de signalisation des TLR et des chimiokines dans les macrophages isoles. Par consequent, une augmentation significative de l'infiltration des macrophages dans le tissu adipeux est observee dans un contexte d’obesite induisant une alteration de l’homeostasie glucidique. Par nos approches genomiques, transcriptomiques et epigenomiques, nous avons pu reveler les voies de signalisations specifiquement controlees par GPS2. Ces travaux demontrent egalement l’importance des regulations epigenomiques dans l'inflammation metabolique du tissu adipeux durant l'obesite.