À la recherche des mécanismes de l’insulino‐résistance

Le concept d’insulino‐resistance a surtout ete developpe depuis les annees 1980, grâce a la description par R De Fronzo de la technique du clamp euglycemique hyperinsulinique, qui permet une quantification de la resistance a l’insuline. Il a ainsi ete montre que l’insulino‐resistance etait une des caracteristiques du diabete non insulino‐dependant et de l’obesite. De nombreuses approches ont alors ete developpees pour mettre en evidence le siege de l’insulino‐resistance. L’utilisation de traceurs du metabolismes du glucose et de la calorimetrie indirecte a permis de differencier, in vivo , le metabolisme hepatique du metabolisme peripherique et, l’oxydation du stockage. Le diabete de type 2 se caracterise ainsi par une augmentation de la production hepatique de glucose a jeun, par une insulino‐resistance peripherique, par un defaut d’inhibition de la lipolyse et par des defauts des voies oxydative et non oxydative du glucose. Le caractere genetique du diabete de type 2 et de l’obesite a fait rechercher le\\les genes en cause dans l’insulino‐resistance. De nombreuses mutations ont ete mises en evidence dans les genes impliques dans l’action de l’insuline, mais celles‐ci n’expliquent actuellement que moins de 10 % des diabetes non insulino‐dependant. Nous avons fait l’hypothese que les alterations pouvaient porter non pas directement sur les genes cles de l’action de l’insuline mais sur la regulation, notamment nutritionnelle, de l’expression de ces genes. En effet, le diabete et l’obesite ont certes une composante genetique mais, ces pathologies ne se revelent que dans un contexte nutritionnel favorable. Pour tester cette hypothese, nous avons realise, chez des sujets sains, diabetiques de type 2 ou obeses des interventions nutritionnelles (restriction calorique, perfusion de lipides) ou hormonales (perfusion d’insuline) pour determiner comment etait modifiee l’expression des genes et si des alterations etaient observees dans les etats d’insulino‐resistance. Les quantites d’ARNm de differents genes cibles de l’action de l’insuline ont ete mesurees par RT‐PCR quantitative dans des biopsies de muscle et de tissu adipeux prelevees avant et apres les differentes interventions. Nous avons ainsi pu montrer l’existence dans le diabete de type 2 d’un defaut specifique de la regulation de la PI 3 kinase, de l’hexokinase II et de SREBP1c, alors que le defaut de regulation de Glut 4 est retrouve dans divers etats d’insulino‐resistance. Nous etudions actuellement les mecanismes impliques dans le defaut de regulation de ces genes (etude des zones regulatrices des promoteurs et voie de signalisation impliquees dans la regulation). Nous recherchons egalement d’autres genes dont la regulation pourrait etre alteree en utilisant une approche plus large de DNA‐chips. L’insulino‐resistance n’a donc pas encore revele tous ses secrets et promet encore de belles decouvertes.