Effets de modifications diététiques sur le phénotype de la souris Harlequin, un modèle de maladie mitochondriale

Les maladies mitochondriales (definies au sens strict comme les anomalies hereditaires de la chaine respiratoire) sont les plus frequentes des maladies hereditaires du metabolisme avec une incidence estimee a au moins 1/5000 naissances. Au sein des maladies mitochondriales, le deficit en complexe I de la chaine respiratoire est, chez l’Homme, l’anomalie la plus frequente. Sur le plan genetique, les maladies mitochondriales peuvent etre dues soit a une anomalie de l’ADN mitochondrial soit a une anomalie de l’ADN nucleaire. Ce double controle genetique, associe aux pres de 2500 genes potentiellement impliques dans le maintien des fonctions mitochondriales, est en partie responsable de l’extreme variabilite phenotypique de ces affections. En depit d’immenses progres realises dans l’identification des bases moleculaires a l’origine de ces maladies, ces affections demeurent non traitables. Afin d’identifier d’eventuels nouveaux traitements, il est indispensable de disposer d’un organisme modele fiable reproduisant fidelement les symptomes et signes des affections humaines ; et ce d’autant plus que les essais therapeutiques dans les maladies mitochondriales humaines, sont de realisation difficile voire impossible en raison de la rarete de ces maladies et donc du tres petit nombre de patients. Ainsi, la souris Harlequin, mutant naturel du gene AIF (Apoptosis Inducing Factor) presentant un deficit en complexe I dans differents tissus, remplit-elle ces conditions : Elle presente un phenotype (recemment caracterise par l’equipe) neurodegeneratif progressif domine par une ataxie cerebelleuse associe a un retard ponderal et une alopecie en echo avec les anomalies decrites chez les patients deficitaires en complexe I. Ces anomalies sont a la fois variables d’un individu a l’autre mais egalement dans leur chronologie d’apparition. L’objectif de ce travail a ete d’utiliser le modele Harlequin pour evaluer notre capacite a realiser un essai therapeutique dans les maladies mitochondriales chez la souris. Pour ce faire, nous avons fait le choix d’evaluer l’impact de modifications nutritionnelles (et notamment l’enrichissement en graisses de l’alimentation) sur le cours de la maladie. Avant d’entreprendre une longue etude chez la souris, nous avons valide in vitro dans des fibroblastes de patients deficitaires en complexe I, que les acides gras avaient un effet preventif sur la mort cellulaire. Ces resultats ont ete une incitation forte a poursuivre l’etude de l’effet des lipides in vivo. Ainsi, avons-nous pu montrer qu’en utilisant une vingtaine d’animaux par groupe, il etait possible de tirer une conclusion solide de l’effet d’un regime enrichi en graisses qui ralentit indiscutablement la progressivite de la maladie. En outre, nous avons mis en evidence qu’il existait un sous-groupe d’individus repondeurs (29% de la population des Harlequin traites par le regime enrichi en graisses) dont la prise en compte est un aspect central des essais dans ces maladies. Le regime cetogene (enrichissement massif en graisses) a egalement ete teste avec un effet moins spectaculaire mais l’existence d’individus repondeurs a egalement ete mise en evidence. Ces resultats relatifs a l’utilisation du modele Harlequin pour tester des therapies seront nous l’esperons, la premiere pierre d’un essai du regime enrichi en graisses chez les patients deficitaires en complexe I.