Etude de la modulation, par l'hémoglobine S, de la présentation des antigènes plasmodiaux à la surface du globule rouge infecté par Plasmodium falciparum, et de la réponse immunitaire contre le paludisme.

Le paludisme est une maladie tropicale resultant de l'infection par le parasite Plasmodium falciparum transmis par piqure de moustique. Les symptomes du paludisme resultent du developpement de P. falciparum dans les globules rouges (GR). Depuis des siecles, le paludisme a exerce des pressions sur le genome humain, selectionnant des mutations conferant une protection contre les formes severes de la maladie. C'est le cas de la mutation du gene de l'hemoglobine (HbA), composant principal des GRs. La forme mutee du gene produit une hemoglobine anormale (HbS). Contrairement a la drepanocytose (HbSS), le portage heterozygote (trait drepanocytaire) de cette mutation (HbAS) est asymptomatique. Les porteurs sains HbAS developpent moins de symptomes graves du paludisme. Aujourd'hui, les mecanismes responsables de cette protection restent partiellement elucides. Lors de son developpement, P. falciparum modifie la membrane et le cytosquelette du GR afin d'exposer des proteines parasitaires a la surface de l'hematie. Parmi ces proteines, l'adhesine majeure parasitaire "P. falciparum erythrocyte membrane protein 1" (PfEMP1), se lie aux recepteurs endotheliaux, entrainant la cytoadherence et la sequestration des GRs infectes (iGRs). Cette cytoadherence permet d'eviter le passage et la clairance splenique des iGRs. Des etudes ont montre que les iGRs HbAS cytoadhereraient moins, en association avec une presentation anormale de PfEMP1. Cette these porte sur l'etude des mecanismes de resistance du trait drepanocytaire contre le paludisme a P. falciparum. Le premier projet de cette these porte sur le phosphoproteome des membranes de GRs HbAA et HbAS infectes par P. falciparum. Les proteines parasitaires exposees a la surface du GR interagissent avec des proteines erythrocytaires impliquees dans l'ancrage de la membrane du GR au cytosquelette. Il s'agit des proteines du complexe Ankyrine-R et du complexe jonctionnel. Le stress oxydant genere par le trait drepanocytaire et par l'invasion parasitaire perturbe l'equilibre kinase/phosphatase dans la cellule, pouvant entrainer des modulations de la phosphorylation des proteines, interferer dans les interactions proteiques et par consequent dans la presentation des antigenes parasitaires. Des extraits membranaires de GRs HbAA et HbAS infectes ont ete produits et analyses en spectrometrie de masse et en Western-Blot. Cette etude a montre que le trait drepanocytaire modulait la phosphorylation des proteines erythrocytaires de la membrane du iGR (transporteurs membranaires et proteines du cytosquelette majoritairement), mais aussi celle de proteines parasitaires. Le deuxieme projet porte sur la reponse anticorps anti-VAR2CSA dans le cadre du paludisme gestationnel selon le portage de l'HbS. Le paludisme gestationnel est une des formes severes du paludisme, due a la cytoadherence des iGRs dans le placenta. Cette cytoadherence resulte de l'interaction d'un PfEMP1 particulier, VAR2CSA, a la chondroitine sulfate A des syncytiotrophoblastes. 159 plasmas de femmes HbAA et HbAS Beninoises, collectes a l'accouchement, ont ete utilises pour mesurer leur capacite de reconnaissance de VAR2CSA a la surface de GRs HbAA et HbAS infectes. La reconnaissance immune des iGRs HbAS par les plasmas provenant des meres HbAS est significativement plus faible que celle des iGRs HbAA par les plasmas des meres HbAA. Par ailleurs, d'autres maladies genetiques affectant le GR peuvent influencer la reponse en anticorps specifiques aux GRs parasites. Les co-portages du deficit en G6PD et de l'alpha-thalassemie avec l'HbS ont ainsi ete evalues pour ce groupe d'etude. Respectivement, 26,7% et 51,7% des femmes etaient porteuses du deficit G6PD ou de l'alpha-thalassemie. Ces donnees soulignent l'importance de considerer simultanement les differents desordres erythrocytaires existant parmi la population consideree, pour etudier les mecanismes protecteurs conferes par le portage d'HbS contre le paludisme.