Etudes pharmacocinétiques d'antirétroviraux et du cotrimoxazole chez les enfants de 6 mois à 3 ans, par approche de population

Le projet ANRS 12206 MONOD etait un essai controle randomise de phase 3 ouvert de non-inferiorite mene en Afrique de l'Ouest chez des enfants infectes par le VIH, en succes virologique apres un traitement antiretroviral de 12 mois combine a une prophylaxie par cotrimoxazole initiee avant l'âge de deux ans. L'essai visait a evaluer un traitement antiretroviral simplifie une fois par jour base sur l'efavirenz versus un regime en deux prises par jour base sur le lopinavir/ritonavir. Meme s'il existe des donnees sur la pharmacocinetique des antiretroviraux chez le nouveau-ne et l'enfant, la categorie d'âge 6 mois - 3 ans est tres peu decrite. Cette these s'interesse au volet pharmacologique de cet essai clinique, qui a permis de repondre a plusieurs questions sur la pharmacocinetique des medicaments utilises dans le cadre de cet essai. Nous avons modelise la pharmacocinetique de population du cotrimoxazole chez l'enfant, montre que les enfants etaient potentiellement sous-exposes par rapport a l'adulte avec la dose recommandee et avons propose une posologie plus adaptee. Nous avons egalement pu evaluer l'utilisation de fortes doses d'efavirenz (25 mg/kg) chez l'enfant de 2 a 3 ans et avons montre qu'avec ces fortes doses, l'objectif est atteint en termes de resultat d'efficacite et de toxicite. Differentes formes galeniques, dont une orodispersible, de lamivudine ont pu etre comparees a partir de la modelisation de sa pharmacocinetique. Nous avons montre que la forme galenique n'influencait pas la pharmacocinetique de la lamivudine. La derniere etape de cette these a ete consacree a l'utilisation d'estimations bayesiennes afin d'estimer les concentrations d'antiretroviraux produites chez l'enfant au cours de l'allaitement du fait des antiretroviraux qui passent dans le lait maternel et d'evaluer pour la premiere fois un ratio d'exposition mere-enfant. Ainsi l'etude du passage de la nevirapine par le biais du lait maternel a montre, chez des enfants allaites a l'âge de deux ans, des niveaux eleves a risque de resistances.