Discovery of Novel Glyoxalase-I Inhibitors Using Computational Fragment-Based Drug Design Approach

أستخدم في هذه الدراسة نهج تصميم الدواء المعتمد على المركبات الكيميائية الصغيرة، لتصميم مثبطات محتملة لأنزيم الجلايوكسيليز-1. يحدث فرط في إنتاج هذا الانزيم في أنواع مختلفة من السرطان، مما جعله هدفا عمليا لعلاج السرطان. استند النهج الحالي إلى فحص قاعدة بيانات Maybridge Ro3 للمركبات الصغيرة باستخدام تقنيات حسابية مختلفة لتحديد المركبات الصغيرة المحتملة التي يمكن تطويرها إلى مركبات فعالة. اختيرت ستة مركبات صغيرة ترتبط بشكل تكاملي في مناطق الربط الرئيسة داخل موقع الإنزيم النشط. نتج عن دمج وربط هذه المركبات الصغيرة ببعضها 21 مركبا محتملا لتثبيط إنزيم الجلايوكسيليز-1. لتقييم مدى قابلية تطبيق هذا النهج، تم تصنيع مركب تجريبي واحد (مركب رقم 12) وتقييمه بيولوجيا. حيث كانت نسبة تثبيط الانزيم44% باستخدام تركيز 50 ميكرومولر، أقل بمقدار الضعف عن الميريسيتين (86٪)، مما يشير إلى نجاح النهج المستخدم في هذه الدراسة. على الرغم من الفعالية المتوسطة للمركب المصنع،إلا أنه يمكن استخدامه للإستقراء وللحصول على تقدير تقريبي للفاعلية المتوقعة للمركبات الأخرى ضمن المجموعة المطورة. علاوة على ذلك،للمركب 12 تركيب كيميائي بنمط جديد، حيث يمكن إجراء العديد من التحسينات عليه لتصميم مثبطات أكثر فاعلية لهذا الإنزيم.